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Diagnose und Behandlung von Hyperparathyreoidismus und Hypertonie
Die chronische Niereninsuffizienz (CNI) ist eine häufige Erkrankung der alten Katze. Berichten zufolge ist jede dritte Katze betroffen, die das 15. Lebensjahr erreicht.1 Von entscheidender Bedeutung sind die Diagnose und Behandlung der zugrunde liegenden Ursache(n) der Nierenerkrankung. Ist dies nicht möglich, was häufig der Fall ist, stehen die Minimierung der Komplikationen der Niereninsuffizienz und eine Verbesserung der Lebensqualität des Patienten im Vordergrund.2 Daneben soll durch eine Korrektur der metabolischen Störungen die Entwicklung des Finalstadiums verzögert werden. Bei einigen Patienten kann dieser Prozess trotz aller Maßnahmen nicht aufgehalten werden.3 Der vorliegende Artikel befasst sich mit zwei der wichtigsten Komplikationen des urämischen Syndroms, dem Hyperparathyreoidismus und der Hypertonie. Vorgestellt werden Daten zur Prävalenz dieser Komplikationen innerhalb einer Katzenpopulation mit spontaner Niereninsuffizienz und es werden Empfehlungen für ihre Behandlung gegeben.
Die meisten Tierärzte haben im Laufe ihrer Tätigkeit einen jungen Hund mit einer CNI im Endstadium gesehen, der einen so genannten rubber jaw (Gummikiefer) aufwies, und wissen, dass es sich bei dieser Knochenerkrankung um eine Folge des urämischen Syndroms handelt. Aus der Literatur ist bekannt, dass diese Knochenerweichung bei Katzen mit CNI praktisch nicht vorkommt, dagegen finden sich bei ihnen häufig eine Nebenschilddrüsenhyperplasie und eine Osteodystrophie.4 An CNI erkrankte Menschen mit einem unzureichend behandelten sekundären Hyperparathyreoidismus und Osteodystrophie leiden an Knochenschmerzen,5 ein Befund, der bei unseren Patienten nur sehr schwer zu beurteilen ist.
Es wird angenommen, dass erhöhte Konzentrationen von zirkulierendem Parathormon (PTH) sehr unterschiedliche Schäden verursachen:
PTH wird daher auch als urämisches Toxin bezeichnet.6 Beweise für viele dieser postulierten toxischen Wirkungen, z.B. auf den Glukose- und Fettstoffwechsel, auf immunologische und neurologische Prozesse, wurden jedoch bisher kaum erbracht. Einige Untersuchungen berichten von einem Anstieg des Kalziumgehaltes im Gewebe bei Tieren mit CNI und gleichzeitig erhöhten PTH-Konzentrationen. 7, 8 Kalkablagerungen in den Weichteilen und ein Kalziumanstieg im Zytosol der Zellen gelten als die Mechanismen, durch die das PTH systemische und renale Schäden verursachen kann. Die relative Bedeutung von Phosphat und PTH für das Fortschreiten der Nierenverkalkung wird dagegen kontrovers diskutiert. Eine Phosphatrestriktion hat sich im Tierversuch zur Niereninsuffizienz bei Hunden und Katzen als günstig erwiesen,9, 10 während dies für die Parathyreoidektomie allein so nicht zutrifft.11, 12 Es ist daher schwierig, in diesem Zusammenhang die Wirkungen des PTH per se von den Auswirkungen der Hyperphosphatämie zu unterscheiden, da beide Faktoren normalerweise sehr eng miteinander verknüpft sind.
In einer Studie über die spontan auftretende CNI bei Katzen wurden 80 Patienten zum Zeitpunkt ihrer ersten Vorstellung untersucht und die PTH-Werte im Blut gemessen.13 Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Abb. 1 dargestellt. Anhand ihres klinischen Erscheinungsbildes wurden die Fälle in drei Gruppen unterteilt: Die Katzen mit einer CNI im Stadium der Kompensation wurden bei routinemäßigen Untersuchungen identifiziert, von ihren Besitzern aber als gesund beurteilt. Katzen mit einer Urämie zeigten die für eine CNI typischen klinischen Symptome, eine stationäre Aufnahme oder eine Flüssigkeitstherapie war jedoch nicht erforderlich. Die Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz zeigten schwerste klinische Symptome, hatten einen für CNI typischen Vorbericht und überlebten weniger als 21 Tage. In der Gruppe mit kompensierter CNI wiesen 47% der Patienten PTH-Plasmakonzentrationen auf, die über den bei Kontrolltieren der gleichen Altersgruppe ermittelten Normalwerten lagen. Die Häufigkeit eines Hyperparathyreoidismus stieg mit dem Grad der Niereninsuffizienz auf 87% und 100% der betroffenen Tiere in der urämischen Gruppe bzw. bei den Tieren mit terminaler CNI.
Üblicherweise erklärt man sich die pathologischen Vorgänge beim sekundären renalen Hyperparathyreoidismus so, dass es mit Absinken der glomerulären Filtrationsrate und dem damit verbundenen Anstieg der Phosphatkonzentration im Plasma zu einer Komplexbindung von Kalziumionen und überschüssigen Phosphatanionen und damit zu einer Reduzierung des ionisierten Kalziums kommt. Die niedrige Kalziumionenkonzentration wurde bisher als Stimulus für die PTH-Sekretion angesehen. Diese Theorie wird als die so genannte „trade off“- Hypothese14,15 bezeichnet, die den Effekt beschreibt, dass immer höhere PTH-Konzentrationen erforderlich werden zur Aufrechterhaltung physiologischer Kalzium- und Phosphatkonzentrationen. In jüngerer Zeit erst wurde die zentrale Bedeutung von 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) bei der Regulation der PTH-Sekretion16 und damit in der Pathogenese des sekundären Hyperparathyreoidismus erkannt.17 Man würde deshalb erwarten, dass erhöhte PTH-Werte im Plasma mit niedrigen Konzentrationen von ionisiertem Kalzium und Calcitriol im Blut einhergehen. Während jedoch eine Hypokalzämie und eine niedrige Calcitriol-Konzentration bei den Katzen mit terminaler CNI häufig vorkamen, wurden diese Veränderungen nur bei bis zu 20% der Patienten aus der Gruppe mit Urämie festgestellt und fehlten in der Gruppe der Patienten mit kompensierter CNI vollständig.13 Die Plasmaphosphatkonzentration war der am besten mit der Plasma-PTH-Konzentration korrelierende biochemische Parameter. So wiesen alle Katzen mit CNI und erhöhter Plasmaphosphatkonzentration gleichzeitig erhöhte Plasma-PTH-Werte auf. Allerdings hatten auch viele Katzen mit Normophosphatämie erhöhte Plasma-PTH-Werte.13 Die einzige sichere Methode zur Bestimmung der Plasma-PTH-Konzentration bei einer erwachsenen Katze mit CNI und einer im Normalbereich liegenden Plasmaphosphatkonzentration ist daher die direkte PTH-Messung mit einem entsprechenden Assay.
Am besten geeignet sind Assays, die intakte PTH-Moleküle nachweisen oder Assays zum Nachweis des N-terminalen Abschnittes. Der Nichols Institute Intact PTH Immunoradiometric Assay® wurde speziell für die Katze validiert; entsprechende Untersuchungen zum Umgang mit den Proben und deren Lagerung wurden durchgeführt.18 Wir empfehlen, Proben von Patienten mit Niereninsuffizienz im Verhältnis 1:8 mit dem Assaypuffer zu verdünnen, da die bei Niereninsuffizienz stattfindende Akkumulation C-terminaler Fragmente von PTH-Molekülen die Bindung intakter Moleküle in diesem Assay zu beeinträchtigen scheint, sodass die tatsächliche Konzentration von intaktem PTH in unverdünnten Proben unterschätzt werden kann.19 Mit Hilfe des PTH-Assays kann der Behandlungserfolg bei Tieren mit sekundärem Hyperparathyreoidismus überwacht werden, vor allem aber können Patienten mit zunächst noch normalen Phosphatwerten erkannt werden, denn gerade diese Fälle können am meisten von einer rechtzeitigen, adäquaten Therapie des Hyperparathyreoidismus profitieren.
Anhand der pathophysiologischen Grundlagen zum sekundären Hyperparathyreoidismus sollte die Therapie dem jeweiligen Stadium dieser Komplikation des urämischen Syndroms angepasst werden und für jede betroffene Katze individuell gestaltet werden. Jede Behandlung beginnt zunächst mit einer diätetischen Phosphatrestriktion; erst wenn sich die Erkrankung hiermit allein nicht in ausreichendem Maße kontrollieren lässt, werden auch intestinale Phosphatbinder und Calcitriol eingesetzt.2
In einer prospektiven klinischen Studie mit Patienten mit spontaner CNI erwies sich eine Diät mit Phosphatrestriktion allein oder in Kombination mit Aluminiumhydroxid in den meisten Fällen als wirksam und führte zu einer vollständigen oder nahe an den Normalbereich heranreichenden Absenkung der Plasma-PTH-Werte.20 Vierzehn Katzen wurden mit phosphatreduzierten Diäten (Phosphatgehalt 0,16 bis 0,25g/MJ) gefüttert. Alle Patienten hatten vor der Behandlung erhöhte Plasma-PTH-Werte, aber nur bei acht Katzen war gleichzeitig eine Hyperphosphatämie nachweisbar. Enterale Phosphatbinder wurden nur für zwei Tiere innerhalb der ersten vier Behandlungsmonate für notwendig erachtet, um das Plasma-PTH wirksam zu reduzieren. Die Plasma-PTH-Werte konnten so bei acht Patienten bis in den Normalbereich und bei zwei Patienten mit Hyperkalzämie sogar bis auf subnormale Werte abgesenkt werden (Abb. 2).
Calcitriol wurde in dieser Studie nicht eingesetzt. Die Konzentrationen von Calcitriol im Plasma lagen nur in drei Fällen unterhalb des Referenzbereiches. Die Reduktion der Plasma-PTH-Werte ging mit einer signifikanten Senkung der Phosphatwerte und ohne signifikante Veränderungen der Kalzium- oder Calcitriol-Werte im Plasma einher. Die Untersuchung zeigte, dass die diätetische Phosphatrestriktion sehr schnell zu reduzierten Plasmaphosphatwerten führt und dass die Plasma-PTH-Werte noch weiter absinken, wenn sich die Phosphatwerte schon stabilisiert haben. Umgekehrt steigt das Plasma-PTH früher an als das Plasmaphosphat, wenn die diätetische Phosphatrestriktion bei Patienten, die eine Hyperkalzämie entwickeln, abgesetzt wird.
Diese Ergebnisse zeigen, dass offenbar nur etwa 20% aller Katzen mit einer CNI, die das Endstadium noch nicht erreicht hat, erniedrigte Calcitriol-Werte aufweisen und dass bei den meisten dieser Patienten eine restriktive Phosphatzufuhr allein (durch Ernährungsumstellung mit oder ohne intestinale Phosphatbinder) zur Normalisierung der Plasma-PTH-Werte ausreicht. So genannte Standardnierendiäten (<0,25g Phosphat/ MJ) senken den Phosphatspiegel bei manchen Patienten möglicherweise zu stark. Diese Tiere entwickeln eine leichte Hyperkalzämie mit subnormalen Plasma-PTH-Werten, die aber wieder zurückgeht, wenn die Phosphatrestriktion abgeschwächt wird. Phosphat scheint der Schlüsselfaktor in der Pathophysiologie des sekundären renalen Hyperparathyreoidismus zu sein. Seine Wirkung ist jedoch offenbar nicht von einer Hemmung der Calcitriol-Synthese in der Niere abhängig, sondern es wird eine direkte Wirkung auf die Nebenschilddrüse angenommen. Möglicherweise müssen die intrazellulären Phosphatspeicher entleert werden, um eine optimale Wirkung auf Synthese und Freisetzung von PTH zu erreichen. Dies wäre eine Erklärung für die zeitliche Verzögerung zwischen dem Beginn der reduzierten Phosphataufnahme und der maximalen Wirkung auf das Plasma- PTH. Abb. 3 zeigt schematisch die Pathophysiologie des sekundären Hyperparathyreoidismus, und die aus diesen Untersuchungen abgeleiteten Empfehlungen für die Therapie sind in Abb. 4 zusammengefasst.
Die Hypertonie ist ein häufiges Begleitsymptom der CNI bei der Katze.21, 22 Genaue Methoden zur Messung des arteriellen Blutdrucks bei der Katze sind in der tierärztlichen Routinepraxis schwer durchzuführen, da für zuverlässige und präzise Ergebnisse ein standardisiertes und reproduzierbares Verfahren erforderlich ist. Allgemein wird die Doppler-Ultraschalltechnik als eine sehr geeignete Methode für die Routineuntersuchung akzeptiert. Mit diesem Verfahren können aber nur systolische Blutdruckwerte mit ausreichender Genauigkeit gemessen werden.
A. Pathophysiologie der Hypertonie bei CNI
Der Zusammenhang zwischen CNI und Hypertonie ist ein bekanntes Phänomen, aber der genaue Mechanismus, durch den die Niereninsuffizienz zu einer Blutdruckerhöhung führt, ist noch nicht aufgeklärt. In der Humanmedizin haben 90% aller Patienten mit Bluthochdruck eine primäre Hypertonie, die zu einer Nierenschädigung und zu einer exkretorischen Niereninsuffizienz führen kann (hypertonische Nephropathie). Da die Niere langfristig gesehen den arteriellen Blutdruck reguliert, geht man davon aus, dass jede pathologische Erhöhung des Blutdrucks von einer wie auch immer gearteten Nierendysfunktion begleitet wird. Bei Katzen mit exkretorischer Niereninsuffizienz können vor allem folgende Faktoren zur Entwicklung eines arteriellen Bluthochdrucks führen:
Erhöhung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens aufgrund unzureichender Natrium- und Wasserausscheidung durch die insuffiziente Niere.Störung des endogenen gefäßerweiternden und gefäßverengenden Gleichgewichtes aufgrund der urämischen Stoffwechsellage.
Gegenwärtig liegen zu wenig Untersuchungsergebnisse von Katzen mit spontaner CNI vor, um entscheiden zu können, welcher Faktor für die auftretende Hypertonie verantwortlich ist.
B. Bedeutung und Häufigkeit der Hypertonie bei der spontanen CNI
Die Antwort auf die Frage, wie häufig die Hypertonie in einer gegebenen Population ist, hängt vor allem davon ab, ab welchem Wert der systemische Blutdruck bei der Katze als signifikant erhöht zu bezeichnen ist. Bei Katzen mit experimenteller subtotaler Nephrektomie zeigte sich im Vergleich zu Kontrolltieren, die nur zum Schein operiert wurden, eine signifikante Erhöhung des systemischen arteriellen Blutdrucks, des renalen Perfusionsdrucks und des glomerulären Kapillardrucks.23 Eine Hypertonie kann für den Patienten katastrophale Folgen haben, da es im Auge oder Gehirn zu plötzlichen Blutungen mit nachfolgender Erblindung, zu neurologischen Symptomen oder zu einem plötzlichen Tod kommen kann. Diese dramatischen Ereignisse treten in der Gesamtpopulation der Katzen mit spontaner Niereninsuffizienz jedoch nicht sehr häufig auf. So lag die Prävalenz einer plötzlich einsetzenden Erblindung in einer Studie24 bei 2,5% und in einer anderen25 bei 5,9%. Langfristig gesehen kann jedoch auch eine geringgradige Hypertonie zu einer fortgesetzten Schädigung verbleibender, funktionell intakter Nephrone führen, da sich ein erhöhter glomerulärer Kapillardruck, Hyperfiltration und geringgradige glomeruläre Proteinurie als schädigend erwiesen haben.23
Abb. 4: Flussdiagramm für die Behandlung von Hyperphosphatämie und Hyperparathyreoidismus bei CNI Fußnoten:
1. Angestrebt wird ein Plasmaphosphatwert auf die untere Grenze des Normalbereiches hin (<1,2 mmol/l im Idealfall).
2. Die ideale Plasma-PTH-Konzentration ist nicht bekannt. Dieses Behandlungsprotokoll zielt darauf ab, das Plasma-PTH bis in den Referenzbereich abzusenken (<25pg/ml). Werte unter 50pg/ml können ausreichend sein.
3. Als intestinaler Phosphatbinder wird Aluminiumhydroxid empfohlen, das unter das Futter gemischt wird. Den angenehmsten Geschmack hat Aludrox (Kapsel öffnen und Inhalt über das Futter streuen). Die Anfangsdosis beträgt 60mg/kgKG, sie kann bis auf 150 oder 200mg/kgKG erhöht werden.
4. Wenn möglich, sollte das ionisierte Kalzium gemessen werden. Ständig über 3,0 mmol/l liegende Gesamtkalziumspiegel, die mit niedrigen Plasma-PTH-Werten einhergehen, gelten als Hyperkalzämie.
Einer Untersuchung zufolge tritt eine Hypertonie bei 61% der Katzen mit spontaner CNI auf.26 In dieser Studie wurden die physiologischen systolischen und diastolischen Blutdruckbereiche durch Auswertung der Blutdruckmessungen bei 33 klinisch gesunden Katzen festgelegt. Systolische Blutdruckwerte über 140 mmHg wurden als pathologisch betrachtet. Für die Messung des systolischen Blutdrucks wird bei Katzen häufig die Parkes Electronic Doppler-Methode (Modell 811B) verwendet. Werte von 175mmHg oder darüber wurden als Hinweis auf eine Hypertonie gewertet, wenn sie an zwei verschiedenen Untersuchungsterminen erhoben wurden oder wenn sie im Zusammenhang mit anderen Hinweisen auf eine Hypertonie (Augenschäden, neurologische Symptome) festgestellt wurden. Unter Anwendung dieser Kriterien haben wir vor kurzem festgestellt, dass die Prävalenz der Hypertonie in einer Population von 64 Patienten mit spontaner CNI bei 29,7% lag.27 Alle hypertonen CNI-Patienten waren im Alter von 12 Jahren oder darüber. Unter ansonsten vergleichbaren Bedingungen unterschied sich der Blutdruck von ebenfalls untersuchten, klinisch gesunden Katzen im Alter von unter 12 Jahren nicht von dem der Tiere ab 12 Jahren. In Abb. 5 sind die Daten dieser Erhebung dargestellt. Ferner bestand keine Korrelation zwischen den Plasmakreatininwerten und dem systolischen Blutdruck. Bei Patienten, deren Blutdruck über 12 Monate oder länger kontinuierlich überwacht wurde, konnte mit zunehmender Chronizität der CNI kein Blutdruckanstieg festgestellt werden.
Das Alter scheint also ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer ausgeprägten Hypertonie im Zusammenhang mit einer CNI zu sein. Die große Mehrheit der Patienten, bei denen wir normale Blutdruckwerte feststellten, blieb auch im gesamten weiteren Verlauf ihrer CNI im Normbereich. Die Blutdruckwerte sind innerhalb der CNI-Gruppe der älteren Katzen sehr unterschiedlich, und etwa 25% der Patienten haben Werte unter 130mmHg (siehe Abb. 5). Aufgrund dieser Untersuchungsergebnisse kann eine generelle blutdrucksenkende Behandlung für alle CNI-Patienten nicht empfohlen werden, sondern blutdrucksenkende Medikamente sollten nur unter regelmäßiger Blutdruckkontrolle eingesetzt werden, da das Risiko einer medikamenteninduzierten Hypotonie bei diesen Patienten mit normalem Blutdruck nicht unerheblich ist.
C. Behandlung der Hypertonie
Für die Behandlung der Hypertonie bei Katzen mit CNI gibt es zahlreiche Empfehlungen, die zum größten Teil aus der Humanmedizin übernommen bzw. entsprechend angepasst wurden. Anfängliche Versuche mit Beta-Blockern, Diuretika und ACE-Hemmern führten zu sehr unterschiedlichen Resultaten.28 In neueren Studien ließ sich bei der Mehrzahl der Patienten eine konstantere Senkung des systolischen arteriellen Blutdrucks mit dem Kalziumkanalblocker Amlodipin in einer Dosierung von 0,625 oder 1,25mg pro Katze erzielen.29
Welcher Blutdruck bei Katzen mit CNI als optimal anzusehen ist, muss allerdings noch festgelegt werden. Das primäre Ziel der Blutdrucksenkung ist die Verhinderung von katastrophalen Folgen wie Erblindung, neurologische Störungen und plötzlicher Tod. Nach den bisherigen Erkenntnissen sollte ein Blutdruck unter 175mmHg angestrebt werden, da eine Netzhautablösung zumeist bei Katzen mit Werten über 175mmHg festgestellt wurde. Die chronischen Schäden an der Niere und anderen Organen, die ständig einem geringgradig erhöhten Blutdruck ausgesetzt sind, sprechen allerdings dafür, den Grenzwert noch niedriger anzusetzen. Für dieses Ziel ist unter Umständen der kombinierte Einsatz verschiedener Medikamente, einschließlich der ACE-Hemmer, erforderlich. Auch wenn sich durch diese Medikamente allein nicht unbedingt eine zuverlässige Blutdrucksenkung erreichen lässt, sollten sie zumindest den glomerulären Kapillardruck abschwächen - ein wesentliches Ziel in der Therapie der CNI.
Zu den Komplikationen der CNI bei der Katze gehören der Hyperparathyreoidismus und die Hypertonie. Beide Störungen können behandelt werden, die Therapie muss jedoch den Bedürfnissen der einzelnen Katze angepasst und sorgfältig überwacht werden, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Die Behandlung soll die Lebensqualität des Patienten verbessern und nach Möglichkeit das Fortschreiten der Nierenerkrankung verzögern.
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